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Covid long : ce que savent les scientifiques 27/09/2022:

05/10/2022

  1. Salmon, médecin spécialiste en maladies infectieuses, professeure des universités, présidente du groupe de travail sur le Covid long à la Haute Autorité de santé, université Paris Cité 
  2. Lehmann, professeure des universités – Praticien hospitalier, infectiologie – German Center For Infectious Research (DZIF), University of Cologne 
  3. Guedj, professeur de biophysique et médecine nucléaire, Aix-Marseille université (AMU) ;
  4. F .Linard, psychiatre spécialiste des maladies infectieuses – Service des maladies infectieuses et tropicales hôpital Tenon et hôpital Hôtel-Dieu (AP-HP), Alliance Sorbonne Paris Cité (ASPCJM.Renaudin, praticien hospitalier, allergologue, université de Lorraine 
  5. Nehme, physician and researcher, Division of Primary Care Medicine, hôpitaux universitaires de Genève 
  6. Lemarchand, professeure des universités (biologie cellulaire) – Praticien hospitalier (pneumologie), université de Nantes.

Article du Point

Contaminées par le coronavirus Sars-CoV-2, certaines personnes sont victimes d’une affection post-Covid-19, communément dénommée « Covid long », qui se caractérise par la persistance, des mois, voire des années durant, de divers symptômes invalidants.

Cette affection peut concerner des patients ayant fait une forme initiale légère,  comme une forme sévère, voire toucher aussi des personnes qui n’ont présenté initialement aucun symptôme.

La maladie s’exprime différemment en fonction :

  • Du terrain génétique de chacun
  • De l’état immunologique de base
  • De facteurs hormonaux
  • Du variant responsable de l’infection
  • De la charge virale lors de la première infection…

Le Covid long fait partie de la maladie Covid-19.

Les symptômes principaux :

  • Une fatigue inhabituelle
  • Un essoufflement
  • Un dysfonctionnement cognitif
  • Une anosmie
  • Des troubles du sommeil

Plus de 200 symptômes très variés touchant de multiples organes peuvent aussi être observés.

Les malades peuvent aussi ressentir des douleurs thoraciques, musculaires, articulaires, des tachycardies, des troubles digestifs (notamment des diarrhées, des nausées, un ralentissement du transit…), des symptômes ORL tels que de troubles de l’odorat ou des acouphènes, des atteintes oculaires comme une vision floue ou une sécheresse oculaire, des aphtes, des signes cutanés…

Le Covid long n’affecte pas tous les patients ayant contracté le Covid-19.

Plus de 30 % des malades du Covid déclarent des symptômes prolongés

Santé publique France a conduit une enquête en population générale entre 03 et 04/ 2022, parmi un échantillon représentatif de la population française.

Sur les 25 537 volontaires âgés d’au moins 18 ans qui ont répondu, 33,9 % ont déclaré une infection par le Sars-CoV-2.

Parmi ceux infectés plus de trois mois auparavant,  30% déclaraient avoir des symptômes prolongés

Selon ces résultats, la prévalence de l’affection post-Covid-19 diminuait avec le temps écoulé.

Toutefois, 18 mois après l’infection, plus de 20 % des personnes ayant eu une infection par le Sars-CoV-2 gardaient encore des symptômes.

Le nombre de personnes concernées par une affection post-Covid-19 dans la population française a pu être estimé à 2,06 millions de personnes de plus de 18 ans, soit 4 % de la population adulte (intervalle de confiance à 95 % : 3,7 %-4,2 %).

Certains patients peuvent avoir une sérologie négative (autrement dit, on ne trouve pas dans leur sang d’anticorps anti-Sars-CoV-2) , et pourtant avoir été infectés par le virus.

En effet, il a été montré que certaines personnes ne produisent pas d’anticorps anti-Sars CoV 2 après infection , même si leur organisme réagit parfois au virus en développant des cellules immunitaires les lymphocytes T, contre ce dernier.

Ce point est essentiel, car il indique que le fait d’avoir un résultat négatif à un test sérologique n’est pas une preuve que l’on n’a pas été infecté.

Or le fait que certains patients Covid long aient eu des sérologies négatives a pu jeter le doute sur la véracité de leur syndrome et de leur infection initiale notamment quand ils n’ont pas bénéficié de PCR.

Parmi les patients Covid long figure une forte proportion de femmes

Des travaux qui restent encore à confirmer semblent également indiquer que les personnes ayant un terrain allergique pourraient être davantage impactées, tout comme les personnes ayant un terrain auto-immun (leur système immunitaire s’attaque à leur propre organisme, ou ayant été atteintes par un syndrome de fatigue chronique par le passé.

Rappelons que le Covid long peut toucher non seulement les adultes (avec des patients parfois incapables de reprendre leur travail plus de 2 ans et demi après l’infection initiale), mais aussi les enfants.

Chez ces derniers, des cas d’hypersomnie , un besoin excessif de sommeil,  ou un décrochage scolaire ont notamment été notés .

Globalement, c’est au cours de la première année qui suit le Covid initial que les symptômes sont les plus importants

Durant la 2e année, les patients constatent dans 80 % des cas une amélioration des symptômes (fièvre, sueurs, signes cutanés, toux), peut-être en lien avec une diminution de l’inflammation.

Cependant, cette amélioration est très variable d’un patient à l’autre.

Elle est lente, incomplète et parfois inexistante pour certains symptômes comme la fatigue post-effort et les troubles neurocognitifs, qui persistent fréquemment encore à deux et à trois ans.

À l’heure actuelle, trois mécanismes principaux font l’objet de recherches :

  • La persistance du coronavirus Sars-CoV-2 dans l’organisme des patients 
  • Le maintien d’un état inflammatoire après l’infection au niveau des tissus, notamment des vaisseaux et du tissu cérébral 
  • La formation de micro-caillots et/ou de micro-saignements.

Ces trois hypothèses ne s’opposent pas les unes aux autres.

Les travaux récents suggèrent plutôt une possible cascade : la persistance de tout ou partie du virus entraînerait une inflammation des tissus (en attirant les cellules de l’immunité sur place) et une réaction vasculaire avec formation de micro-caillots d’où une moins bonne oxygénation intermittente des tissus.

De plus, une toxicité directe de la protéine Spike pour certaines cellules n’est pas non plus exclue.

Il est maintenant admis que certains patients n’arrivent pas à se débarrasser complètement du coronavirus Sars-CoV-2 dans le délai habituel de 14 à 21 jours.

Cette persistance du virus dans l’organisme a initialement été constatée chez les sujets immunodéprimés , en particulier parmi ceux ayant un important déficit de l’immunité humorale composante de l’immunité , qui repose sur la production d’anticorps

  • Persistance du coronavirus Sars-CoV-2 dans l’organisme des patients 

De nombreux autres travaux récents démontrent aujourd’hui que de l’ARN viral ou des fragments viraux peuvent également persister dans de très nombreux organes.

  • Une équipe américaine d’anatomopathologistes a notamment mené des autopsies sur les corps de 44 sujets décédés du Covid (certains jusqu’à 230 jours après l’infection).

Leurs résultats révèlent que le virus était présent partout, dans tous les organes : cerveau, muscle, intestin, cœur, articulations …

SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain Research Square 12/2021

Il s’agissait de patients touchés par des formes graves, mais cela signifie que le virus diffuse largement dans l’organisme et disparaît moins vite qu’on ne l’imaginait.

  • À l’école de médecine de Harvard, des chercheurs ont analysé le sang de 37 patients atteints de Covid long. 

Ils ont retrouvé la protéine Spike du Sars CoV 2dans le plasma de 2/3 d’entre eux , à distance de l’infection et souvent à plusieurs reprises, alors qu’elle disparaît rapidement chez les patients ne présentant pas de symptômes prolongés.

Cela signifierait que, quelque part dans leur organisme, un réservoir de virus persisterait, et que le virus a trouvé un moyen de passer dans le sang.

Ces résultats, qui reposent sur une technique de détection ultrasensible (la technique SIMOA), laissent entrevoir l’espoir d’un marqueur de diagnostic plus fiable du Covid long, qui pourrait se faire par une simple prise de sang.

Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae MedRxiv 06/2022

  • Une équipe de l’université de Stanford a également mis en évidence des fragments d’ARN du Sars-CoV-2 dans les selles jusqu’à 7 mois après l’infection

. De l’ARN était détecté chez 49 % des patients (sur 113 patients étudiés) au cours de la première semaine suivant le diagnostic.

À 4 mois, il n’y avait plus d’excrétion d’ARN dans le pharynx, alors que 13 % des patients continuaient à excréter de l’ARN du Sars-CoV-2 dans les selles.

 C’était encore le cas de 4 % d’entre eux à 7 mois.

 Leurs symptômes gastro-intestinaux, qui se traduisaient par des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, étaient associés à l’excrétion fécale d’ARN Sars-CoV-2.

Clinical Advances Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection Cell press 06 /022

  • Les travaux d’une équipe de l’université d’Innsbruck ont par ailleurs révélé la présence de fragments d’ARN du Sars-CoV-2 dans l’intestin de la majorité des patients ayant une maladie inflammatoire de l’intestin et ayant eu un Covid aigu jusqu’à 6 mois plus tôt.

Cette démonstration de la persistance de fragments viraux soulève diverses questions, dont celle de savoir s’ils proviennent de virus entiers capables de se reproduire.

Des travaux récents commencent à apporter une partie des réponses.

Postacute COVID-19 is Characterized by Gut Viral Antigen Persistence in Inflammatory Bowel Diseases Gastroenterology Aga 08/2022

Plusieurs résultats démontrent que l’ARN viral qui persiste à distance de l’infection initiale est, au moins dans les premiers mois du Covid long, bel et bien capable d’amorcer une réplication.

Les chercheurs ont en effet détecté dans les tissus d’un certain nombre de patients atteints de Covid long la présence non seulement d’ARN génomique (qui constitue le génome entier du virus), mais aussi d’ARN subgénomique, autrement dit d’ARN en train d’être produit.

Avec le temps, cet ARN subgénomique a tendance à complètement disparaître : les chercheurs de l’Université de Stanford cités précédemment ont établi qu’à 7 mois de l’infection initiale, il n’était plus retrouvé que dans les selles de 0,7 % de patients.

On ne sait pas encore, par exemple, dans quelles cellules se cacherait le virus ou les fragments viraux

D’autres questions demeurent en suspens : quelles sont les conséquences de cette persistance virale ? Quels dégâts occasionne-t-elle dans l’organisme ? Ces dégâts sont-ils réversibles ?

  • Second mécanisme impliqué dans le Covid long : l’état inflammatoire

Les examens biologiques dits « de routine » des patients Covid long sont généralement peu perturbés et semblent indiquer à tort que ces patients n’ont pas de trouble organique.

 Ils révèlent néanmoins fréquemment un discret syndrome inflammatoire.

Celui-ci est attesté par une une augmentation modérée de la ferritine  (une protéine de la réponse inflammatoire dont la concentration sanguine augmente en cas d’activation des macrophages), et par la présence d’autoanticorps peu spécifiques (appelés facteurs antinucléaires), comme on en voit dans d’autres infections virales chroniques (hépatite C, VIH

Ce constat a conduit les scientifiques à suivre la piste d’une inflammation « a minima », qui se situerait au niveau tissulaire.

Cet état inflammatoire chronique peut se produire dans tous les tissus.

Ses conséquences, qui varient en fonction des organes touchés, sont encore mal comprises.

  • Au niveau digestif, l’inflammation chronique peut avoir un impact très délétère : les patients digèrent très mal et deviennent intolérants à de nombreux aliments

Mais le plus préoccupant survient lorsque le cerveau est touché.

  • Une neuro-inflammation associée à une activation microgliale (les cellules de la microglie sont des cellules immunitaires qui résident dans le cerveau et la moelle épinière,) pourrait expliquer les troubles neurocognitifs rencontrés chez de nombreux patients.

Certaines techniques d’imagerie (comme la tomographie par émission de positons, aussi appelée TEP-Scan) ont toutefois permis de révéler que plusieurs zones du cerveau de patients Covid long présentaient au repos une diminution de consommation de glucose  (on parle de zones hypo métaboliques).

Ce type d’anomalies individuelles n’est pas rapporté dans les pathologies psychiatriques, et a fortiori psychosomatiques

F-FDG brain PET hypometabolism in patients with long COVID Springer link 01 /2021

Les zones cérébrales touchées sont les régions profondes du cerveau : régions olfactives, circuit limbique, l’amygdale impliquée dans la régulation des émotions, l’hippocampe impliqué dans les processus de mémorisation, et plus en arrière, le tronc cérébral impliqué dans les comportements autonomes involontaires (tels que la respiration, le rythme cardiaque, le sommeil, la digestion, mais aussi les voies de la douleur) et enfin, le cervelet impliqué dans l’équilibre. Ces anomalies sont d’autant plus sévères que les symptômes sont nombreux.

Une étude a montré que ce profil était encore retrouvé chez environ 50 % des patients Covid long à 11 mois post-infection.

 Cet examen s’avère utile pour aider au diagnostic différentiel, et identifier chez certains patients d’autres causes à leurs symptômes qu’un Covid long.

  • Les micro-caillots, troisième mécanisme impliqué dans le Covid long

Si les recherches sont moins avancées dans le domaine du Covid long, il a été montré que certains patients Covid long sont sujets aux caillots sanguins et sont atteints                             d’endothéliopathie (maladie des petits vaisseaux), en lien avec la sévérité de leurs symptômes.

De nombreux cas de patients souffrant de thromboses, et notamment d’embolies pulmonaires, ont également été rapportés.

Mais les poumons ne sont pas les seuls organes touchés.

Une hypothèse est que des micro-thromboses inflammatoires ou des microhémorragies pourraient survenir aussi au niveau des autres organes, dans les petits vaisseaux appelés capillaires distaux.

Ceci pourrait entraîner une mauvaise oxygénation tissulaire et expliquer les épisodes brutaux de malaises, de douleurs (musculaires, cardiaques) ou de brouillard cérébral dont se plaignent les patients Covid long.

Ces micro-thromboses pourraient être initialement réversibles.

Cependant, en cas de répétition des épisodes, elles pourraient conduire à la constitution de zones moins bien irriguées de manière irréversible ou de petits hématomes Ceci est particulièrement préoccupant si ces micro-thromboses surviennent dans le cerveau.

Sustained prothrombotic changes in COVID-19 patients 4 months after hospital discharge Blood Advances 02/2021

En outre, il ne faut pas négliger l’implication potentielle d’autres facteurs, qu’ils soient génétiques, hormonaux (expliquant peut-être que les femmes sont plus atteintes) ou autres (comme une toxicité directe des fragments viraux par un mécanisme encore non élucidé).

Des essais thérapeutiques débutent dans certains pays, afin d’essayer de contrer ces phénomènes par différentes techniques encore mal éprouvées.

Le recours aux anticoagulants fera par exemple l’objet d’un essai clinique au Royaume-Uni.

D’autres pistes vont tester les antihistaminiques, et prochainement les antiviraux.

Certaines équipes vont tester quant à elles de façon moins conventionnelle le recours à l’oxygénothérapie hyperbare ou à l’aphérèse, une technique qui consiste à épurer le plasma des produits pro thrombotiques.

À l’heure actuelle, ce type d’approche, ne fait l’objet d’aucun essai en France.

Dans le Covid long comme dans toute maladie chronique, il existe une composante psychologique.

Devoir vivre soudainement avec des symptômes handicapants et prolongés peut engendrer des conséquences en termes de dépression, voire d’anxiété.

Par ailleurs, le virus pourrait lui-même être à l’origine, du fait de son tropisme cérébral direct ou indirect, de modifications d’humeur : une irritabilité et une émotivité inhabituelle sont ainsi rapportées par de nombreux patients.

Une revue de littérature portant sur 57 études comprenant plus de 250 000 survivants du Covid-19 a révélé que les symptômes résiduels à plus de 6 mois comprenaient des troubles pulmonaires, neurologiques , mais aussi mentaux

Dans les travaux portant sur les troubles psychiatriques, environ un patient sur trois souffrait d’anxiété généralisée, un sur quatre de troubles du sommeil, un sur cinq de dépression, et un sur huit présentait un trouble de stress post-traumatique.

Short-term and Long-term Rates of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review JAMA Network 10/2021

Même si les pistes physiopathologiques commencent à se dessiner, il persiste beaucoup d’incertitudes sur l’enchaînement des causes du Covid long.

Les recherches actuelles laissent entrevoir la découverte de marqueurs biologiques de Covid long qui rendraient possible la réalisation d’études interventionnelles.

Dans l’attente, les recommandations existantes sont celles de traiter les symptômes et d’éviter les situations risquant de réactiver la maladie (efforts trop importants ou réinfections par exemple).

Pour lutter contre les conséquences de l’inflammation chronique et du syndrome d’activation mastocytaire, des protocoles thérapeutiques évaluant l’impact des antihistaminiques vont notamment être mis en place.

Pour contrer l’état pro thrombotique, l’intérêt des anticoagulants ou d’anti-inflammatoires actifs au niveau vasculaire va être testé.

La rééducation occupe aussi une place primordiale dans la prise en charge : rééducation respiratoire en cas de syndrome d’hyperventilation, olfactive en cas de troubles de l’odorat, neuropsychologique ou orthophonique en cas de troubles cognitifs ou du langage, ergothérapie ou encore d’une réadaptation globale par l’activité physique adaptée dès que le patient s’en sent capable.

Proposer une prise en charge psychologique, voire psychiatrique, quand celle-ci est nécessaire peut être pertinent.

Un point crucial sera la mise à disposition de traitements antiviraux efficaces, pouvant être administrés de façon prolongée, ou qui soient suffisamment puissants pour éradiquer ou contrôler le virus.

Un traitement antiviral qui pourrait être disponible de façon plus large au début de l’infection pourrait également fortement limiter le risque de développement d’un Covid long.